Tyrosinemie

Tyrosinémie typ I patří, stejně tak jako fenylketonurie, k  poruchám metabolismu aminokyselin. Na rozdíl od fenylketonurie, kde se hromadí aminokyselina fenylalanin, tak se u tyrosinémie jedná o poruchu metabolismu aminokyseliny tyrosin. Tyrosinémie typ I je způsobena poruchou aktivity enzymu fumarylacetoacetát hydrolázy (FAH) v játrech a ledvinách. Je nejzávažnější ze všech tří typů tyrosinémií. Výskyt tyrosinémie typ I se v populaci odhaduje na 1: 100 000-120 000 živě narozených dětí (tedy více než 10x nižší výskyt než fenylketonurie) a dědičnost onemocnění je autosomálně recesivní (rodiče jsou zdraví přenašeči). Při současné roční porodnosti v České republice > 100 000 dětí to znamená zhruba jeden případ za jeden až dva roky. V organismu nemocných dětí se hromadí kromě aminokyseliny tyrosin i velmi toxické metabolity (zejména sukcinylaceton), které vedou k poškození a zániku především jaterních buněk a buněk ledvinných tubulů. Zvýšená hladina tyrosinu se dá zjistit v krvi a zvýšené vylučování sukcinylacetonu se dá zjistit v moči nemocných dětí. Tyrosinémie typ II a III jsou ještě vzácnější a jejich příznaky jsou mírnější. Hladina toxického metabolitu sukcinylacetonu u těchto typů tyrosinémie není zvýšena.

Klinické příznaky

Klinické příznaky tyrosinémie typu I jsou velmi různorodé s postižením, které se může projevit již u novorozence a nebo až v průběhu dospělosti. Rozdílné příznaky onemocnění jsou dokonce popisovány i u sourozenců v jedné rodině. Podle věku prvních projevů onemocnění rozlišujeme typ „akutní“ s projevy před 6. měsícem věku, a to většinou pod obrazem akutního jaterního selhání,typ „subakutní“ s projevy mezi 6. měsícem a 1. rokem života s dominantními klinickými příznaky jaterního onemocnění a zvětšení jater s poruchou krevní srážlivosti, neprospívání, svalové hypotonie (sníženého svalového tonu) a projevů křivice a typ „chronický“ u dětí starších 1 roku s projevy pomalu se zhoršujících jaterních a ledvinných funkcí s možností rozvoje kardiomyopatie (zvětšení srdce) a neuropatie (postižení periferních nervů). Hlavním problémem u pacientů s tyrosinémií typu I je postižení jaterních funkcí, které vede k významné nemocnosti a velmi vysoké úmrtnosti. Jaterní postižení se může projevit jako akutní jaterní selhání, jaterní cirhóza a/nebo rozvojem hepatocelulárního karcinomu. Mezi další příznaky, které jsou následkem jaterního postižení, patří zvracení, průjem, žloutenka, tendence k nízké hladině glukózy v krvi, porucha krevní srážlivosti a otoky. Druhým nejvíce postižením orgánem jsou ledviny vedoucí ke křivici a k metabolické acidóze.

Diagnóza

Diagnóza tyrosinémie vychází s typických laboratorních projevů postižení jaterních a ledvinných funkcí. Hladina alfa 1-fetoproteinu (AFP) je důležitý laboratorní marker možného rozvoje hepatocelulárního karcinomu. Zvýšená hladina aminokyseliny tyrosin v séru a zvýšené vylučování sukcinylacetonu močí stanoví diagnózu na biochemické úrovni. Definitivně je diagnóza stanovena analýzou aktivity enzymu fumarylacetoacetát hydrolázy (FAH) ve fibroblastech a molekulárně genetickým vyšetřením genu pro FAH na 15. chromozomu. Zavedení novorozeneckého screeningu tyrosinémie typu Ije obtížné pro velmi vysokou falešnou pozitivitu zvýšené hladiny tyrosinu v krvi u novorozenců (transitorní hypertyrosinémie novorozenců). Stanovení hladiny sukcinylacetonu v moči u novorozenců by bylo velmi náročné a při nízké incidenci tohoto onemocnění se zatím o zavedení této screeningové metody neuvažuje.

Terapie

Základem léčby dětí s tyrosinémií typu I je nízkobílkovinná dieta, která snižuje příjem aminokyseliny tyrosin ve stravě, doplněná preparátem esenciálních aminokyselin bez fenylalaninu a tyrosinu (Tyr 1 MIX, Tyr 2,3, XPhen Tyr Analog, PT-AM 1,2,3). Doporučované rozmezí hladin tyrosinu v krvi dětí je 250-500 µmol/l. Tolerance množství podávané přirozené bílkoviny se velmi liší mezi pacienty (0,6-1,5g/kg/den). Této toleranci pak odpovídá dávka aminokyselinového preparátu (cca 1-1,5g/kg/den).Důležité je také podávání L-Carnitinu při rozvoji druhotného karnitinového nedostatku a podávání vápníku (250-500 mg/den).

Revoluční změnu do terapie a prognózy dětí s tyrosinémií typu I přinesl rok 1992, kdy se do léčby zavedl Orfadin (nitisinone). Jedná se o lék, který zabraňuje tvorbě toxických metabolitů. Podává se v dávce 1mg/kg/den rozděleně ve dvou denních dávkách. U dětí, kde i přes dietní léčbu a léčbu Orfadinem jaterní onemocnění postupuje,je nutno provést jaterní transplantaci. Léčba tyrosinémie je finančně velmi náročná. Zatímco roční léčba jednoho pacienta s fenylketonurií stojí cca 200 000-250 000 Kč, roční léčba dítěte s tyrosinémií typu I vyjde na 800 000 -1000 000 Kč.

Prognóza

Prognóza tyrosinémie se výrazně změnila po zavedení léčby preparátem Orfadin. Před touto léčbou byla úmrtnost pacientů s tyrosinémií typu I velmi vysoká. U 18% dětí se rozvinul hepatocelulární karcinom do věku 2 let. Po zavedení nové léčby se prognóza přežití vylepšila a v současné době dosahuje pětileté přežití (v případě, želéčba Orfadinem byla zahájena před 2. rokem života) 97,8%. Snížilo se i riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu (dle některých prací více než 3x). Zkušenosti s léčbou preparátem Orfadin jsou však zatím krátké a tak na další a podrobnější statistické údaje čekáme.

doc. MUDr. Tomáš Honzík, Ph.D.
Vedoucí lékař
Metabolická jednotka KDDL 1.LF UK a VFN
Ke Karlovu 2
128 08 Praha 2